9 Nisan 1986'da Fort Worth, Texas’ta doğan Meester, hayatının büyük bölümünü New York ve Los Angeles’ta geçirdi. Meester kelimesi flemenkçeden gelmekte olup ‘öğretmen’ anlamındadır. Annesi Jamaika’dan ABD’ye uyuşturucu taşırken tutuklanmış ve Leighton, hapishane hastanesinde dünyaya gelmiştir. ” Sabıkalı olmalarına rağmen ailem beni çok iyi yetiştirdi ve bu sayede insanlara karşı önyargılı olmamayı öğrendim. Kimseye karşı yargısız insaf yapmamak lazım, özellikle de ailelere… İnsanlar değişir. Bakın ben hapishanede doğmama rağmen daha da kötü biri oldum.” diye durumuyla dalga geçiyor Meester. Ayrıca annesini de kendi stil ikonu olarak görüyor.

Bir çok reklamda oynamış, sonrasında 1999 yılında, 13 yaşındayken Law & Order‘ın bir bölümünde görünen Meester, sonraki yıllarda da bazı dizilerde konuk oyunculuk yapmıştır. Asıl çıkışı 2007′de Gossip Girl dizisindeki Blair Waldorf rolüyle olmuştur. Kendisini tanımamıza, sevmemize, gıcık olmamıza, takdir etmemize, hayran kalmamıza neden olan Waldorf rolü Meester’a o kadar çok yakıştı ki; başka birinin bu rolü canlandırdığını düşünemiyoruz bile. İlk başlarda meşhur saç bandı ve despot tavırlarıyla dikkat çeken Blair zamanla iş sahibi, olgun bir genç kadın haline dönüştü. Biz de 6 sezondur ‘kraliçe arı Blair’ın değişimini büyük bir zevkle izliyoruz.

Uzun soluklu bir dizide rol almasına rağmen filmlerde de oynamaya devam ediyor. Henüz başarılı bir filmde boy gösteremese de 2011′de başrolünde oynadığı The Roommate filmiyle övgüleri topladı. Yine 2011′de Selena Gomez ve Katie Cassidy ile başrollerini paylaştığı Monte Carlo filminde oynadı.

Oyunculuğun yanında müzik kariyerini de yürütmekte ve hali hazırda iki parçası da bulunmakta. Ayrıca Meester, Cobra Starship’in müzik listelerinde üst sıralara çıkan şarkısı ”Good Girls Go Bad” şarkısında da şarkıcıya eşlik etti.

Teen Choice Award’a her sene en az bir kategoride aday gösterilmiş ve 2 kez de Blair Waldorf karakteri ile ”En İyi Kadın Dizi Oyuncusu” ödülünü kazanmıştır.

Normalde sarı saçlıdır fakat Blair Waldorf rolü için saçlarını kahverengiye boyatmıştır. Emmy Rossum ile yakın arkadaştır. Akıcı bir şekilde Fransızca konuşabilmektedir. Ünlü fotoğrafçı Sofia Coppola ile çalışmıştır. Pek çok derginin anketlerinde en ***** kadınlar arasına seçilmiştir. 2008′den 2010′a kadar Gossip Girl’deki rol arkadaşı Sebastian Stan ile birliktelik yaşamıştır.